工程化iPSC免疫细胞治疗时代的开启丨医麦新观察
2021年7月2日/医麦客新闻 eMedClub News/--目前主流的细胞疗法都是基于患者自身(自体)或健康供体来源细胞的“工程化改造+批量扩增”，受到载体转染效率、病毒感染效率及细胞体外扩增能力的限制，导致生产周期长、成本高昂，具有显著的产品批次异质性，并受到免疫配型限制，受益患者群体缩小 。为解决上述问题，科研及产业界研究人员不约而同地将目光聚焦在人诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）技术。
iPSC细胞所具备的无限增殖能力，作为细胞疗法的原材料可提供大量细胞来源，能够逾越供体细胞来源及细胞体外扩增能力的限制；iPSC细胞所具备的分化潜能，使其通过筛选具有CAR表达的单个克隆，体外诱导分化为免疫细胞【1-4】，可以免除大批量GMP级别的载体、病毒制备及质控检测工艺流程及步骤，降低成本并产出质量均一的细胞产品；利用基因编辑技术，将iPSC细胞上导致免疫排斥的基因敲除，可解决人体的免疫排斥反应，产出可如一般药品在大量生产后贮藏、随时供患者使用的通用型免疫细胞治疗产品，扩大受益患者群体。
当前iPSC-CAR-免疫细胞领域的代表性公司
Fate Therapeutics
美国Fate Therapeutics公司于2020年7月9日获得美国FDA批准的IND申请。FT516的临床1期试验数据显示，FT516联合利妥昔单抗（anti-CD20）治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤，11例患者中的8例达到客观缓解，包括6例达到完全缓解。 基于该公司iPSC现货型细胞疗法产品管线还包括：CAR-NK疗法FT596，NK细胞疗法FT500 和 FT516以及首个CRISPR编辑的、iPSC衍生的现货型NK细胞疗法FT538，分别在血液肿瘤和实体瘤的临床试验中进行探索。
Cytovia Therapeutics
2021年2月16日，该公司和专注于开发基于基因编辑的异体CAR -T细胞疗法（UCART）的Cellectis达成战略研究与开发合作，以开发基于TALEN基因编辑的iPSC NK和CAR-NK细胞。Cellectis正向Cytovia授予其TALEN®基因编辑技术的全球许可，使Cytovia能够修饰针对多个基因靶点的NK细胞，以用于多种癌症适应症的治疗。Cytovia将用其编辑iPSC。Cytovia将负责基因编辑的iPSC主细胞库向NK细胞的分化和扩增，并将对经过共同商定的所选治疗候选物进行临床前评估，临床开发和商业化。
Century Therapeutics
Century Therapeutics针对血液和实体肿瘤癌症的iPSC同种异体细胞治疗平台，2018年成立，专注于同种异体、诱导多能干细胞（iPSC）衍生的CAR-iNK和CAR-iT细胞疗法。该公司与FUJIFILM Cellular Dynamics Inc.合作获得了iPSC技术专利的许可，具有细胞重编程为iPSC的试用期，从而进一步开发iNK细胞和iT细胞治疗产品。进展最快的在研管线CNTY-101是同种异体、靶向CD19的CAR-iNK细胞疗法，针对复发/难治性B细胞淋巴瘤，计划在2022年中提交IND。
武田制药
2019年7月，武田制药公司与京都大学的CiRA(iPS细胞研究与应用中心)宣布将该大学的首个基于iPSc（诱导多功能干细胞）的CAR-T疗法（简称iCART）授权给武田，将由武田对该疗法进行临床开发。此外，主要负责开发iCART的CiRA的Shin Kaneko博士将继续作为武田对其后续临床开发与应用的参与顾问。
Cartherics
Cartherics利用源自罕见纯合HLA单倍型供体的干细胞系（该细胞系与西方以及亚洲地区中最常见的HLA类型相容），将其工程化以表达CAR，然后分化成CAR-T细胞。18年5月，Cartherics就与Mesoblast建立了合作伙伴关系，开发用于治疗实体瘤的具有多种靶向受体的同种异体的现货（off the shelf）CAR-T细胞。
Shoreline Biosciences
Shoreline利用iPSC细胞修饰和扩增技术的优势开发NK细胞、巨噬细胞疗法。2021年4月，Shoreline Biosciences获得吉利德/Kite公司投资在内的4300万美元的A轮融资。2021年6月9日，Shoreline还与百济神州达成了全球独家战略合作，未来将结合Shoreline公司的iPSC NK细胞技术与百济神州的临床前研发和临床开发能力，开发并商业化一系列基于NK细胞疗法的产品，用于治疗各类恶性肿瘤。
2021年6月18日，吉利德公司与Shoreline Biosciences宣布建立战略合作伙伴关系，共同开发各类血液瘤的新型同种异体候选药物。合作初期将侧重于CAR-NK靶点发现，交易执行后吉利德/Kite公司可以选择扩大合作范围，覆盖iPSC CAR-巨噬细胞项目。根据协议条款，Shoreline将收到一笔预付款，并将有资格获得总额超23亿美元的开发、商业化里程碑付款和特许权使用费用。
赛元生物
赛元生物科技(杭州)有限公司创始团队来自浙江大学、哈佛大学、麻省理工学院等国内外知名高校。公司通过具有自主知识产权的工程化iPSC分化先天性免疫细胞平台技术以及与国际同步起步的CAR-巨噬细胞平台技术，开发通用型巨噬细胞和NK细胞产品。创始团队在国际上首次报道基于诱导多能干细胞 (iPSC) 分化的表达嵌合抗原受体的巨噬细胞 (CAR-iMac) 在肿瘤的免疫细胞治疗中的应用【5】。公司核心技术——基于iPSC细胞来源的靶向肿瘤细胞的巨噬细胞制备技术，已获得国家发明专利，并且国际PCT专利已申请进入美国、澳大利亚、南非等国家。
参考文献：
【1】Themeli M, Rivie`re I, Sadelain, M. New cell sources for T cell engineering and adoptive immunotherapy [J]. Cell Stem Cell 16, 2015, 357–366.
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【3】 Montel-Hagen A, Seet CS, Li S，et al. Organoid-Induced Differentiation of Conventional T Cells from Human Pluripotent Stem Cells [J]. Cell Stem Cell, 2019, 24(3): 376-389
【4】Ye Li, David L. Hermanson4, Branden S. Moriarity, et al. Human iPSC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity, Cell Stem Cell (2018)
【5】Zhang et. al, Pluripotent stem cell-derived CAR-macrophage cells with antigen-dependent anti-cancer cell functions. Journal of Hematology and Oncology, 2020, Nov. 11, 13(1)